Ai dottorini che vengono qui a dire bischerate, come “ma la pelle non assorbe le sostanze chimiche, è una barriera”, vorrei dire di tornare in classe e studiare perlomeno le basi della fisiologia.
La pelle è estremamente permeabile a molte sostanze chimiche, tanto che in commercio ci sono un numero notevole di farmaci che vengono somministrati transdermalmente, ovvero con un cerotto appiccicato sulla pelle.
Questa ricerca mostra come gli ingredienti attivi delle creme solari, roba buona come avobenzone, oxybenzone, octocrylene ed ecamsule, vengano assorbiti in notevoli quantità e finiscano nel sangue dopo solo un giorno di applicazione delle creme solari.
Effetto dell’applicazione della protezione solare in condizioni di massimo utilizzo sulla concentrazione plasmatica dei principi attivi della protezione solare
Uno studio clinico randomizzato
Punti chiave
Domanda Qual è la massima concentrazione plasmatica di ingredienti attivi di vari tipi di formulazioni di creme solari nelle condizioni di massimo utilizzo?
Risultati In questo studio clinico randomizzato che includeva 24 partecipanti sani e l’applicazione di 4 formulazioni di creme solari disponibili in commercio, le concentrazioni plasmatiche massime (media geometrica [coefficiente di variazione]) per il principio attivo avobenzone erano 4,0 (60,9%), 3,4 (77,3%), 4,3 (46,1%) e 1,8 (32,1%) ng/ml rispettivamente per 2 diversi spray, una lozione e una crema.
Significato L’assorbimento sistemico dei principi attivi della protezione solare supporta la necessità di ulteriori studi per determinare il significato clinico di questi risultati.Astratto
Importanza La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha fornito una guida secondo cui gli ingredienti attivi della protezione solare con assorbimento sistemico superiore a 0,5 ng/mL o con problemi di sicurezza devono essere sottoposti a valutazione tossicologica non clinica, inclusa la cancerogenicità sistemica e ulteriori studi sullo sviluppo e sulla riproduzione.
Obiettivo Determinare se i principi attivi (avobenzone, ossibenzone, octocrylene ed ecamsule) di 4 filtri solari disponibili in commercio vengono assorbiti nella circolazione sistemica.
Progettazione, impostazione e partecipanti Studio clinico randomizzato condotto presso un’unità di farmacologia clinica di fase 1 negli Stati Uniti e con l’arruolamento di 24 volontari sani. Le iscrizioni sono iniziate a luglio 2018 e sono terminate ad agosto 2018.
Interventi I partecipanti sono stati randomizzati a 1 di 4 creme solari: spray 1 (n = 6 partecipanti), spray 2 (n = 6), una lozione (n = 6) e una crema (n = 6). Due milligrammi di crema solare per 1 cm2 sono stati applicati al 75% della superficie corporea 4 volte al giorno per 4 giorni e sono stati raccolti 30 campioni di sangue in 7 giorni da ciascun partecipante.
Principali risultati e misure L’esito primario era la massima concentrazione plasmatica di avobenzone. Gli esiti secondari erano le massime concentrazioni plasmatiche di ossibenzone, octocrylene ed ecamsule.
Risultati Tra i 24 partecipanti randomizzati (età media, 35,5 [SD, 1,5] anni; 12 (50%] donne; 14 [58%] neri o afroamericani; 14 [58%]), 23 (96%) hanno completato lo studio. avobenzone, le concentrazioni plasmatiche massime della media geometrica erano 4,0 ng/mL (coefficiente di variazione, 6,9%) per lo spray 1; 3,4 ng/mL (coefficiente di variazione, 77,3%) per lo spray 2; 4,3 ng/mL (coefficiente di variazione, 46,1 %) per la lozione e 1,8 ng/mL (coefficiente di variazione, 32,1%). Per l’ossibenzone, i valori corrispondenti erano 209,6 ng/mL (66,8%) per lo spray 1, 194,9 ng/mL (52,4%) per lo spray 2, e 169,3 ng/mL (44,5%) per lozione; per octocrylene, 2,9 ng/mL (102%) per spray 1, 7,8 ng/mL (113,3%) per spray 2, 5,7 ng/mL (66,3%) per lozione, e 5,7 ng/mL (47,1%) per la crema e per ecamsule, 1,5 ng/mL (166,1%) per la crema Concentrazioni sistemiche superiori a 0.Sono stati raggiunti 5 ng/mL per tutti e 4 i prodotti dopo 4 applicazioni il giorno 1. L’evento avverso più comune è stato l’eruzione cutanea, che si è sviluppata in 1 partecipante con ciascuna protezione solare.
Conclusioni e rilevanza In questo studio preliminare che ha coinvolto volontari sani, l’applicazione di 4 creme solari disponibili in commercio nelle condizioni di massimo utilizzo ha prodotto concentrazioni plasmatiche che hanno superato la soglia stabilita dalla FDA per la potenziale rinuncia ad alcuni studi tossicologici non clinici per le creme solari. L’assorbimento sistemico degli ingredienti della protezione solare supporta la necessità di ulteriori studi per determinare il significato clinico di questi risultati. Questi risultati non indicano che le persone dovrebbero astenersi dall’uso della protezione solare.
Registrazione dello studio Identificativo ClinicalTrials.gov: NCT03582215introduzione
I filtri solari prevengono i danni alla pelle riflettendo, assorbendo e/o disperdendo le radiazioni UV e sono regolamentati come prodotti farmaceutici da banco (OTC) negli Stati Uniti. 1 – 4 Per alcuni individui, i prodotti per la protezione solare possono essere applicati in quantità sostanziali più volte al giorno nel corso della vita sia come prodotti per la protezione solare primaria, a partire da un’età di 6 mesi, sia come ingredienti nei prodotti cosmetici. 5 L’applicazione sulla pelle può comportare l’applicazione di più grammi di crema solare in un giorno, anche con un uso modesto. 5 Sebbene i prodotti per la protezione solare OTC siano ampiamente utilizzati, si sa poco sull’esposizione sistemica per la maggior parte dei principi attivi. 6Comprendere l’entità dell’esposizione sistemica di questi prodotti è importante, poiché anche una bassa percentuale di assorbimento sistemico (p. es., 0,1%) potrebbe rappresentare un’esposizione sistemica significativa (p. es., milligrammi di ingrediente assorbiti sistematicamente al giorno). 5 La rilevanza clinica dell’esposizione sistemica non è ben compresa.
La guida della Food and Drug Administration (FDA) statunitense intitolata “Guida per l’industria: dati sulla sicurezza e l’efficacia dei prodotti farmaceutici per la protezione solare senza ricetta medica” (guida alla protezione solare) 1 raccomanda una valutazione dell’assorbimento sistemico umano degli ingredienti della protezione solare con una prova di utilizzo massimo 7 , 8 e una valutazione preclinica della sicurezza comprendente cancerogenicità cutanea e tossicità embriofetale. La guida per la protezione solare della FDA 1 e la norma proposta per la monografia sulla protezione solare OTC 6si noti che alcuni studi tossicologici non clinici (ad es. carcinogenicità sistemica e ulteriori studi sullo sviluppo e sulla riproduzione) possono essere omessi se i risultati di uno studio sull’uso massimo di farmacocinetica umana adeguatamente condotto mostrano un livello ematico allo stato stazionario inferiore a 0,5 ng/mL e una valutazione tossicologica adeguatamente condotta non rivela potenziali problemi di sicurezza. 9,10 L’obiettivo del presente studio era determinare l’esposizione sistemica di principi attivi (avobenzone, ossibenzone, octocrylene ed ecamsule) presenti in 4 prodotti solari disponibili in commercio di diversi tipi di formulazione in condizioni di utilizzo massimo .MetodiProgettazione dello studio
Il protocollo dello studio è stato approvato dal comitato per la ricerca sui soggetti umani della FDA e dal comitato di revisione istituzionale locale del sito clinico (Advarra [ https://www.advarra.com ]). Tutti i partecipanti hanno fornito il consenso informato scritto. Il protocollo e il piano di analisi statistica sono disponibili nel Supplemento 1 .
Si trattava di uno studio parallelo in aperto, randomizzato, a 4 gruppi condotto presso un’unità di farmacologia clinica di fase 1 negli Stati Uniti per valutare gli effetti di applicazioni multiple di 4 diverse formulazioni di creme solari topiche (eTable 1 in Supplement 2) in partecipanti adulti sani ( Tabella 1 ; eTable 2 nel Supplemento 2 ; dati dei partecipanti non identificati disponibili nel Supplemento 3). I partecipanti allo studio sono rimasti in clinica per un massimo di 7 giorni e non sono stati esposti alla luce solare diretta durante lo studio. Il prodotto dello studio è stato pesato in anticipo e applicato da un membro del team di studio qualificato. Ogni gruppo ha avuto 6 partecipanti (3 uomini, 3 donne) che hanno ricevuto una singola formulazione. Trenta campioni di sangue sono stati raccolti in 7 giorni (giorno 1: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8, 9, 10, 12 e 14 ore dopo la prima applicazione della protezione solare; giorno 2: 23, 28 e 33 ore; giorno 3: 47, 52 e 57 ore; giorno 4: 71, 73, 74, 76, 78, 81, 82, 84 e 86 ore; giorno 5: 95 ore; giorno 6: 120 ore; e giorno 7: 144 ore). Due milligrammi di protezione solare per 1 cm 2 sono stati applicati al 75% della superficie corporea (area al di fuori del normale costume da bagno; vedere Manuale della farmacia nel Supplemento 1) 4 volte al giorno per 4 giorni (alle ore 0, 2, 4 e 6 il giorno 1; alle ore 24, 26, 28 e 30 il giorno 2; alle ore 48, 50, 52 e 54 il giorno 3; e 72, 74, 76 e 78 ore il giorno 4; vedere Manuale della farmacia nel Supplemento 1 ). Questo regime di applicazione è stato scelto perché i filtri solari sono etichettati per essere applicati almeno ogni 2 ore e possono essere applicati per più giorni consecutivi, come potrebbe accadere quando si è fuori al sole. Le concentrazioni plasmatiche di ciascun ingrediente attivo sono state valutate con cromatografia liquida convalidata con metodi di spettrometria di massa tandem 11 (eMethods 1-3 nel Supplemento 2 ).Popolazione partecipanti
I partecipanti allo studio sono stati arruolati da luglio ad agosto 2018. I partecipanti sono stati reclutati mediante reclutamento standard per uno studio di fase 1 su volontari sani (ovvero, e-mail, SMS, online). La razza/etnia autoidentificata è stata raccolta in un formato aperto e registrata dal personale clinico come componente standard di una sperimentazione clinica. 12 Inoltre, il personale clinico ha registrato il tipo di pelle Fitzpatrick 13 . I criteri di inclusione chiave erano di età compresa tra 18 e 60 anni con un indice di massa corporea compreso tra 18,5 e 29,9 (calcolato come peso in chilogrammi diviso per altezza in metri quadrati), risultati negativi dei test per alcol e droghe d’abuso e nessuna allergia o sensibilità nota o sospetta a tutti i componenti delle formulazioni di creme solari (ulteriori dettagli disponibili nel protocollo di studio nel Supplemento 1).
I principali criteri di esclusione erano i partecipanti con pelle rotta, irritata o non cicatrizzata o scottature solari attive e malattia autoimmune attiva, anemia o altre condizioni croniche che influenzano la raccolta del campione di sangue. Inoltre, i partecipanti che utilizzavano uno qualsiasi dei prodotti per la protezione solare elencati o prodotti contenenti i principi attivi elencati sono stati esclusi dall’iscrizione.Randomizzazione
Dopo lo screening, i 24 partecipanti sono stati randomizzati per partecipare a 1 dei 4 gruppi di trattamento ( Figura 1 ). Il codice di randomizzazione è stato generato da un sistema di database convalidato. La randomizzazione è stata condotta in blocchi di 4 e ha incluso un numero uguale di donne e uomini in ciascun gruppo di trattamento. Questo studio è stato aperto a ricercatori e partecipanti a causa delle nette differenze tra le formulazioni (vale a dire, spray vs lozione o crema), sebbene i partecipanti ei ricercatori non sapessero quale spray o quale lozione vs crema hanno ricevuto. L’occultamento dell’assegnazione non è stato eseguito e il personale del laboratorio bioanalitico non è stato accecato dall’assegnazione.Risultati
L’esito primario prespecificato era la concentrazione plasmatica massima di avobenzone nei giorni da 1 a 7. L’avobenzone è uno dei principali filtri UVA nella monografia OTC sulla protezione solare, 6 e non esistevano dati sull’esposizione sistemica per questo composto. Gli esiti secondari erano le concentrazioni plasmatiche massime di ossibenzone, octocrylene ed ecamsule nei giorni da 1 a 7.
Insieme agli esiti primari e secondari, sono stati calcolati altri parametri farmacocinetici esplorativi, tra cui il tempo di massima concentrazione complessiva e nei giorni 1 e 4, l’area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica rispetto al tempo complessivo e nei giorni 1 e 4, la concentrazione minima o concentrazione residua ogni giorno e l’emivita terminale (tempo necessario affinché la concentrazione del principio attivo diminuisca del 50% durante la fase di declino terminale o finale). Tutti gli eventi avversi, gravi o non gravi e correlati al farmaco in studio, sono stati registrati dal personale dello studio e giudicati dal ricercatore principale. Non sono stati specificati eventi avversi di particolare interesse.
Sono state eseguite due valutazioni post hoc. Il numero e la percentuale di partecipanti con concentrazioni plasmatiche di principio attivo superiori a 0,5 ng/mL sono stati riassunti in base alle osservazioni del giorno 1. Inoltre, l’accumulo con la somministrazione ripetuta è stato valutato dal rapporto log-trasformato della concentrazione plasmatica massima e dell’AUC al giorno 4 vs 1.Analisi statistica
Poiché si trattava di uno studio esplorativo per valutare la metodologia generale per una prova di utilizzo massimo della protezione solare e non esistevano dati precedenti sull’assorbimento sistemico di avobenzone, la dimensione del campione è stata determinata empiricamente con riferimento alla raccomandazione di orientamento sulla protezione solare per gli studi pilota. 7 I dati sono riportati con statistiche descrittive standard per tutti i parametri demografici (medie aritmetiche) e farmacocinetiche (media geometrica, coefficiente di variazione, intervalli di confidenza, minimo e massimo). L’emivita terminale è riportata solo per i partecipanti con 3 o più valori di concentrazione nella parte terminale della curva e un coefficiente di determinazione aggiustato ( R2 ) maggiore di 0,70.
Nelle analisi post hoc, l’accumulo con la somministrazione ripetuta è stato valutato mediante trasformazione logaritmica dell’AUC e concentrazione plasmatica massima dal giorno 1 e 4 per ciascun prodotto e ingrediente attivo. I dati sono stati analizzati utilizzando un modello di effetti misti lineari con effetti fissi per il giorno (giorno 4 vs giorno 1) ed effetti casuali per il partecipante. Le stime puntuali e i corrispondenti IC al 90% a 2 code sono stati ottenuti dal modello ed esponenziati per fornire stime del rapporto della media geometrica e dell’IC al 90% del rapporto; Gli IC al 90% sono stati scelti perché sono standard negli studi di farmacocinetica. 14 , 15 Le esposizioni al giorno 4 rispetto al giorno 1 non sono state considerate significativamente diverse se il limite inferiore dell’IC 90% per tutte le metriche di esposizione includeva 1.
Le concentrazioni plasmatiche al di sotto del limite di quantificazione sono state assegnate come zero durante il calcolo dei parametri farmacocinetici. Non sono stati effettuati aggiustamenti per la molteplicità nelle analisi statistiche. A causa del potenziale errore di tipo 1 dovuto a confronti multipli, i risultati delle analisi degli esiti secondari, dei parametri farmacocinetici esplorativi e delle valutazioni post hoc devono essere interpretati come esplorativi. I calcoli standard non compartimentali dei parametri farmacocinetici e le analisi statistiche sono stati eseguiti in R versione 3.4.3 (R Foundation).Risultati
Ventiquattro partecipanti (età media, 35,5 [DS, 10,5] anni; 12 [50%] donne); 14 [58%] neri o afroamericani; 14 [58%] Fitzpatrick tipo di pelle 5 o 6) sono stati randomizzati a 4 prodotti per la protezione solare ( Tabella 1 , Figura 1 ). Lo spray 1 conteneva il 3% di avobenzone, il 6% di ossibenzone, il 2,35% di ottocrilene e lo 0% di ecamsule; lo spray 2 conteneva il 3% di avobenzone, il 5% di ossibenzone, il 10% di ottocrilene e lo 0% di ecamsule; la lozione conteneva il 3% di avobenzone, il 4% di ossibenzone, il 6% di ottocrilene e lo 0% di ecamsule; e la crema conteneva il 2% di avobenzone, lo 0% di ossibenzone, il 10% di ottocrilene e il 2% di ecamsule ( Tabella 1 ).
Tutti i partecipanti hanno completato lo studio tranne 1 partecipante che ha ricevuto la crema, che ha interrotto il giorno 2 a causa di milia. L’evento avverso più comune è stato l’eruzione cutanea, che si è sviluppata in 1 partecipante (17%) in ciascun gruppo. Gli eventi avversi, che includevano rash, milia e prurito, si sono risolti in tutti i partecipanti (tutti gli eventi avversi sono elencati nella eTable 4 nel Supplemento 2 ).
Circa il 17% delle misurazioni (91/540 campioni) era al di sotto del limite inferiore di quantificazione per lo spray 1, il 13% (68/540 campioni) per lo spray 2, il 13% (68/540 campioni) per la lozione e il 33% (167 campioni) /501) per la panna. Tutti i dati di 1 partecipante che ha interrotto lo studio sono stati inclusi nell’analisi fino all’ultimo punto temporale disponibile (47 ore).Avobenzone
Tutti e 4 i prodotti per la protezione solare hanno provocato esposizioni all’avobenzone, con concentrazioni plasmatiche superiori a 0,5 ng/mL il giorno 1 per tutti i prodotti e fino al giorno 7 per tutti i prodotti tranne la crema ( Figura 2 , Tabella 2 ; eTabella 3 nel Supplemento 2 ). La media geometrica delle concentrazioni plasmatiche massime è stata di 4,0 ng/mL (coefficiente di variazione, 60,9%) per lo spray 1; 3,4 ng/mL (coefficiente di variazione, 77,3%) per lo spray 2; 4,3 ng/mL (coefficiente di variazione, 46,1%) per lozione; e 1,8 ng/mL (coefficiente di variazione, 32,1%) per la crema ( Tabella 2 ). L’AUC e la concentrazione plasmatica massima sono aumentate dal giorno 1 al giorno 4 per tutti e 4 i prodotti ( Tabella 2 ; Tabella 5 nel Supplemento 2), coerente con l’accumulo di droga. Tutte le formulazioni avevano un’esposizione superiore a 0,5 ng/mL il giorno 1, con la maggior parte dei partecipanti che raggiungeva tale soglia entro 6 ore dalla prima applicazione ( Tabella 3 e Figura 3 ). C’era una lunga emivita terminale (range medio, 33-55 ore) ( Tabella 2 ).Ossibenzone
Tutti e 3 i prodotti con ossibenzone hanno determinato un’esposizione all’ossibenzone, con concentrazioni plasmatiche superiori a 20 ng/mL il giorno 7. Le concentrazioni plasmatiche massime della media geometrica erano 209,6 ng/mL (coefficiente di variazione, 66,8%) per lo spray 1; 194,9 ng/mL (coefficiente di variazione, 52,4%) per lo spray 2; e 169,3 ng/mL (coefficiente di variazione, 44,5%) per lozione ( Tabella 2 ). L’AUC era numericamente più alta il giorno 4 rispetto al giorno 1 per tutti e 3 i prodotti, in linea con l’accumulo del farmaco, sebbene solo lo spray 1 e la lozione presentassero IC del 90% esclusa l’unità ( Tabella 2 ; eTabella 5 nel Supplemento 2 ). Tutti i partecipanti che hanno ricevuto formulazioni contenenti ossibenzone avevano concentrazioni plasmatiche superiori a 0,5 ng/mL entro 2 ore dopo una singola applicazione il giorno 1 ( Tabella 3e Figura 3 ). C’era una lunga emivita terminale (range medio, 24-31 ore) ( Tabella 2 ).Ottocrilene
Tutti e 4 i prodotti hanno provocato esposizioni all’octocrilene, con concentrazioni plasmatiche superiori a 0,5 ng/mL, a partire dal giorno 1 e fino al giorno 7. Le concentrazioni plasmatiche massime della media geometrica erano 2,9 ng/mL (coefficiente di variazione, 102%) per lo spray 1; 7,8 ng/mL (coefficiente di variazione, 113,3%) per lo spray 2; 5,7 ng/mL (coefficiente di variazione, 66,3%) per lozione; e 5,7 ng/mL (coefficiente di variazione, 47,1%) per la crema ( Tabella 2 ). L’AUC è aumentata dal giorno 1 al giorno 4 per tutti e 4 i prodotti e la concentrazione plasmatica massima è stata numericamente più alta il giorno 4 rispetto al giorno 1 ( Tabella 2 ; eTabella 5 nel Supplemento 2), coerente con l’accumulo di droga. Tutti i partecipanti che hanno ricevuto i 3 prodotti con la più alta composizione del prodotto di octocrylene (spray 2, lozione, crema) avevano concentrazioni plasmatiche di octocrylene superiori a 0,5 ng/mL entro 6 ore dalla prima somministrazione ( Tabella 3 e Figura 3 ) . C’era una lunga emivita terminale (range medio, 42-84 ore) ( Tabella 2 ).Ecamsule
La crema era l’unico prodotto contenente ecamsule. La media geometrica della concentrazione plasmatica massima era di 1,5 ng/mL (coefficiente di variazione, 166,1%) ( Tabella 2 ). Cinque dei 6 partecipanti avevano una concentrazione plasmatica di ecamsule superiore a 0,5 ng/mL il giorno 1 ( Tabella 3 e Figura 3 ). Non è stato possibile calcolare alcune misure farmacocinetiche perché 109 punti temporali su 167 erano al di sotto del limite di quantificazione del dosaggio (0,2 ng/mL).Discussione
Questo studio clinico randomizzato ha dimostrato l’esposizione sistemica di 4 ingredienti attivi per la protezione solare comunemente usati all’applicazione di prodotti per la protezione solare in condizioni di utilizzo massimo coerenti con l’attuale etichettatura della protezione solare (vale a dire, applicare almeno ogni 2 ore). Tutti e 4 i principi attivi della protezione solare testati hanno prodotto esposizioni superiori a 0,5 ng/mL. L’effetto clinico di concentrazioni plasmatiche superiori a 0,5 ng/mL non è noto e richiede ulteriori ricerche.
L’assorbimento di alcuni ingredienti della protezione solare è stato rilevato in altri studi; tuttavia, esistono notevoli lacune nei dati. 16 – 18 Nella recente proposta della FDA per la monografia OTC, 62 principi attivi (ossido di zinco e biossido di titanio) sono risultati generalmente riconosciuti sicuri ed efficaci, mentre per 12 principi attivi (cinoxate, dioxybenzone, ensulizole, homosalate, meradimate, octinoxate, octisalate, octocrylene, padimate O, sulisobenzone, oxybenzone, e avobenzone) non vi erano dati sufficienti per effettuare una determinazione “generalmente riconosciuta come sicura ed efficace”; pertanto, sono stati richiesti più dati ai produttori. Avobenzone, oxybenzone e octocrylene facevano parte del presente studio; da notare, ecamsule è commercializzato con una New Drug Application e non fa parte della monografia OTC.
L’ossibenzone, insieme ad altri principi attivi per la protezione solare tra cui l’octocrilene, è stato trovato nel latte materno umano. 19 Inoltre, l’ossibenzone è stato rilevato nel liquido amniotico, nelle urine e nel sangue. 6 Inoltre, alcuni studi in letteratura hanno sollevato interrogativi sul potenziale dell’ossibenzone di influenzare l’attività endocrina. 6,20 Non esistevano dati precedenti sulla concentrazione plasmatica per avobenzone o octocrylene, mentre è stato dimostrato che l’uso di ecamsule comporta un’esposizione limitata ma rilevabile in uno studio condotto in quelle che oggi sarebbero considerate condizioni di utilizzo submassimali. 21Attualmente, più ingredienti attivi mancano di dati di valutazione della sicurezza non clinica, inclusa la cancerogenicità sistemica e ulteriori studi sullo sviluppo e sulla riproduzione per determinare il significato clinico del livello di assorbimento dei principi attivi della protezione solare.
Questo studio è stato eseguito per dimostrare la fattibilità di condurre una prova di utilizzo massimo della protezione solare 7 e ottenere dati preliminari sui principi attivi della protezione solare. Non era destinato a essere uno studio di prova sull’utilizzo massimo definitivo. In questo studio, un totale di 6 partecipanti per formulazione è stato sufficiente per rilevare un’esposizione sistemica superiore a 0,5 ng/mL per gli ingredienti testati, ma non per delineare l’assorbimento nell’intera popolazione potenziale che utilizza filtri solari.
La soglia di 0,5 ng/mL si basa sul principio che il livello si avvicinerebbe al livello plasmatico più elevato al di sotto del quale il rischio cancerogeno di qualsiasi composto sconosciuto sarebbe inferiore a 1 su 100.000 dopo una singola dose. 1 , 6 Il concetto di Threshold of Toxicological Concern (TTC) è stato adottato per la prima volta dalla FDA nella regolamentazione delle sostanze contenute negli imballaggi alimentari che possono migrare negli alimenti. 9 Il valore soglia è anche coerente con il TTC applicato alle impurità delle sostanze farmaceutiche nel Consiglio internazionale per l’armonizzazione “Guida per l’industria: M7 (R1) Valutazione e controllo delle impurità reattive del DNA (mutageniche) nei prodotti farmaceutici per limitare il potenziale rischio cancerogeno”. 10Tale documento raccomanda un TTC di 1,5 μg/d, quando appropriato, che è stato tradotto in 0,5 ng/mL per i principi attivi della protezione solare, ipotizzando un volume plasmatico circolante di circa 3 L. L’applicazione di questo concetto è stata considerata accettabile durante la determinazione del “ generalmente riconosciuto come “sicuro ed efficace” degli ingredienti attivi della protezione solare perché tali ingredienti saranno supportati da un ampio uso umano e dall’assenza di altri segnali farmacologici o tossicologici dalla valutazione non clinica raccomandata nella guida per la protezione solare della FDA. L’applicazione di tale concetto di soglia potrebbe non essere appropriata o clinicamente significativa per le sostanze chimiche o le classi chimiche con effetti sul corpo umano, al di là di quelle intese come creme solari.
Sebbene l’attuale studio sia stato appositamente progettato per rappresentare l’utilizzo massimo per etichette di protezione solare (ovvero, applicare almeno ogni 2 ore) su aree del corpo al di fuori dei normali costumi da bagno per più giorni, come potrebbe verificarsi in spiaggia, si è verificato un assorbimento superiore a 0,5 ng/mL il giorno 1 ( Figura 3 e Tabella 3 ) e per 3 dei 4 principi attivi è durato fino al giorno 7 ( Figura 2). Una seconda fase di questo studio utilizzerà un disegno diverso per esaminare ulteriori questioni sollevate da questo studio, tra cui la massima concentrazione plasmatica dopo una singola applicazione, la concentrazione cutanea durante la fase di lavaggio, la concentrazione plasmatica fino a 17 giorni dopo l’ultima dose, e l’esposizione sistemica ad altri ingredienti per la protezione solare comunemente usati, tra cui octinoxate, homosalate e octisalate.Limitazioni
Questo studio ha diversi limiti. In primo luogo, lo studio è stato condotto in condizioni indoor senza esposizione a calore, luce solare e umidità, che potrebbero alterare o modificare il tasso di assorbimento dei principi attivi della protezione solare. Sebbene questa sia una limitazione, lo studio è stato progettato per raccogliere dati informativi in modo standardizzato per progettare studi successivi. In secondo luogo, lo studio non è stato progettato per valutare le differenze nell’assorbimento in base al tipo di formulazione, al tipo di pelle Fitzpatrick o all’età dei partecipanti. Tuttavia, come mostrato nei profili di assorbimento dei singoli partecipanti ( Figura 2 e Figura 3), c’è stato un assorbimento costante di più principi attivi della protezione solare nei diversi tipi di formulazione, tipi di pelle Fitzpatrick ed età nello studio. In terzo luogo, lo studio è stato condotto con applicazioni multiple di prodotti per la protezione solare secondo il regime di dosaggio riportato sull’etichetta e non è stato valutato sull’applicazione di una singola dose, pertanto in questo studio non sono state determinate la concentrazione plasmatica massima e le caratteristiche farmacocinetiche aggiuntive dopo una singola applicazione.Conclusioni
In questo studio preliminare che ha coinvolto volontari sani, l’applicazione di 4 creme solari disponibili in commercio in condizioni di massimo utilizzo ha prodotto concentrazioni plasmatiche che hanno superato la soglia stabilita dalla FDA per la potenziale rinuncia ad alcuni studi tossicologici non clinici per le creme solari. L’assorbimento sistemico degli ingredienti della protezione solare supporta la necessità di ulteriori studi per determinare il significato clinico di questi risultati. Questi risultati non indicano che le persone dovrebbero astenersi dall’uso della protezione solare.Torna in cimaInformazioni sull’articolo
Autore corrispondente: David G. Strauss, MD, PhD, Division of Applied Regulatory Science, Office of Clinical Pharmacology, Office of Translational Sciences, Center for Drug Evaluation and Research, US Food and Drug Administration, 10903 New Hampshire Ave, WO64-2072, Silver Spring, MD 20993 ( david.strauss@fda.hhs.gov ).
Accettato per la pubblicazione: 12 aprile 2019.
Pubblicato online: 6 maggio 2019. doi: 10.1001/jama.2019.5586
Contributi dell’autore: i dottori Matta e Strauss hanno avuto pieno accesso a tutti i dati dello studio e si assumono la responsabilità dell’integrità dei dati e dell’accuratezza dell’analisi dei dati.
Ideazione e design: Matta, Zusterzeel, Patel, Oh, Bashaw, Zineh, Sanabria, Adah, Coelho, Wang, Furlong, Ganley, Michele, Strauss.
Acquisizione, analisi o interpretazione dei dati: Matta, Zusterzeel, Pilli, Patel, Volpe, Florian, Kemp, Godfrey, Wang, Michele, Strauss.
Redazione del manoscritto: Matta, Zusterzeel, Sanabria, Strauss.
Revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali: Matta, Zusterzeel, Pilli, Patel, Volpe, Florian, Oh, Bashaw, Zineh, Kemp, Godfrey, Adah, Coelho, Wang, Furlong, Ganley, Michele, Strauss.
Analisi statistica: Matta, Zusterzeel, Florian, Wang.
Finanziamenti ottenuti: Wang, Michele, Strauss.
Supporto amministrativo, tecnico o materiale: Matta, Zusterzeel, Pilli, Patel, Bashaw, Zineh, Kemp, Adah, Coelho, Wang.
Supervisione: Patel, Sanabria, Wang, Furlong, Ganley, Michele, Strauss.
Divulgazioni sul conflitto di interessi: nessuna segnalata.
Finanziamento/Supporto: lo studio è stato finanziato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti.
Ruolo del finanziatore/sponsor: la FDA ha supervisionato la progettazione e la conduzione complessiva dello studio, inclusa la supervisione della gestione, dell’analisi e dell’interpretazione dei dati. La FDA ha anche preparato, rivisto e approvato il manoscritto per la presentazione per la pubblicazione.
Contributi aggiuntivi: Siamo profondamente grati ai partecipanti allo studio ea tutti gli infermieri e i medici della Spaulding Clinical Research che hanno contribuito al dosaggio e alla raccolta dei campioni farmacocinetici. Ringraziamo anche Robert Gump, BS (FDA), e Suresh Narayanasamy, PhD (FDA), che hanno svolto questo lavoro come parte delle loro normali mansioni.
Dichiarazione sulla condivisione dei dati: vedere il supplemento 4 .Riferimenti1.Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Guida per l’industria: prodotti farmaceutici per la protezione solare senza prescrizione medica: dati sulla sicurezza e sull’efficacia. Sito della FDA. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm473464.pdf . Pubblicato a novembre 2016. Accesso effettuato il 5 febbraio 2019.2.Food and Drug Administration degli Stati Uniti, HHS. Etichettatura e test di efficacia: prodotti farmaceutici per la protezione solare per uso umano da banco: regola finale. Registro della Fed . 2011;76(117):35620-35665.PubMedGoogle Scholar3.Nash J.F. Sicurezza umana ed efficacia dei filtri ultravioletti e dei prodotti per la protezione solare. Dermatol Clin . 2006;24(1):35-51. doi: 10.1016/j.det.2005.09.006PubMedGoogle ScholarRif. incrociato4.21 CFR §700.35: cosmetici contenenti ingredienti per la protezione solare. Sito Web dell’ufficio editoriale del governo degli Stati Uniti. https://www.govinfo.gov/content/pkg/CFR-2011-title21-vol7/xml/CFR-2011-title21-vol7-sec700-35.xml . 2011. Accesso 5 febbraio 2019.5.Wang J, Ganley CJ. Considerazioni sulla soglia di sicurezza per l’esposizione sistemica alla protezione solare: uno studio di simulazione. Clin PharmacolTher . 2019;105(1):161-167. doi: 10.1002/cpt.1178PubMedGoogle ScholarRif. incrociato6.Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti. Prodotti farmaceutici solari per uso umano da banco: proposta di norma. Registro della Fed . 2019;84(38):6204-6275. https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-2019-02-26/pdf/2019-03019.pdf . Accesso effettuato il 1° aprile 2019.Google Scholar7.Food and Drug Administration (FDA) statunitense, Dipartimento della salute e dei servizi umani. Guida per l’industria: percorsi di utilizzo massimo per principi attivi topici considerati per l’inclusione in una monografia da banco: elementi di studio e considerazioni. Sito della FDA. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM608356.pdf . Pubblicato a maggio 2018. Accesso effettuato il 5 febbraio 2019.8.Bashaw ED, Tran DC, Shukla CG, Liu X. Prova di utilizzo massimale: una panoramica della progettazione della prova di biodisponibilità sistemica per prodotti dermatologici topici. Ther Innov Regul Sci . 2015;49(1):108-115.PubMedGoogle Scholar9.Food and Drug Administration degli Stati Uniti, HHS. Additivi alimentari: soglia di regolamentazione delle sostanze utilizzate negli articoli da contratto alimentare: norma finale. Registro della Fed . 1995;60(136):36582-36596. https://www.govinfo.gov/content/pkg/FR-1995-07-17/pdf/95-17435.pdf . Accesso effettuato il 1° aprile 2019.Google Scholar10.Conferenza internazionale sull’armonizzazione (ICH). Guida per l’industria: M7(R1) Valutazione e controllo delle impurezze reattive del DNA (mutagene) nei prodotti farmaceutici per limitare il potenziale rischio cancerogeno. Sito web della Food and Drug Administration degli Stati Uniti. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM347725.pdf . Pubblicato a marzo 2018. Accesso effettuato il 1° aprile 2019.11.Food and Drug Administration (FDA) statunitense, Dipartimento della salute e dei servizi umani. Linee guida per l’industria: convalida del metodo bioanalitico. Sito della FDA. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070107.pdf . Pubblicato a maggio 2018. Accesso effettuato il 5 febbraio 2019.12.Food and Drug Administration (FDA) statunitense, Dipartimento della salute e dei servizi umani. Guida per il personale dell’industria e della Food and Drug Administration: raccolta di dati su razza ed etnia negli studi clinici. Sito della FDA. https://www.fda.gov/downloads/regulatoryinformation/guidances/ucm126396.pdf . Pubblicato nell’ottobre 2016. Accesso effettuato il 16 aprile 2019.13.Benson HA. Valutazione e implicazioni cliniche dell’assorbimento dei filtri solari attraverso la pelle. Sono J Clin Dermatol . 2000;1(4):217-224. doi: 10.2165/00128071-200001040-00003PubMedGoogle ScholarRif. incrociato14.Food and Drug Administration (FDA) statunitense, Dipartimento della salute e dei servizi umani. Guida per l’industria: approcci statistici per stabilire la bioequivalenza. Sito della FDA. https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm070244.pdf . Pubblicato nel gennaio 2001. Accesso effettuato il 9 aprile 2019.15.Food and Drug Administration (FDA) statunitense, Dipartimento della salute e dei servizi umani. Guida per l’industria: studi sulla biodisponibilità presentati in NDA o IND—Considerazioni generali. Sito della FDA. https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM631943.pdf . Pubblicato a febbraio 2019. Accesso effettuato il 9 aprile 2019.16.Klimová Z, Hojerová J, Beránková M. Assorbimento della pelle e stima dell’esposizione umana di tre filtri UV ampiamente discussi nei filtri solari: studio in vitro che imita le abitudini dei consumatori nella vita reale. Food Chem Toxicol . 2015;83:237-250. doi: 10.1016/j.fct.2015.06.025PubMedGoogle ScholarRif. incrociato17.Janjua NR, Kongshoj B, Andersson AM, Wulf HC. Filtri solari nel plasma umano e nelle urine dopo ripetute applicazioni topiche su tutto il corpo. J Eur Acad Dermatol Venereolo . 2008;22(4):456-461. doi: 10.1111/j.1468-3083.2007.02492.xPubMedGoogle ScholarRif. incrociato18.Gonzalez H, Farbrot A, Larkö O, Wennberg AM. Assorbimento percutaneo della protezione solare benzofenone-3 dopo ripetute applicazioni su tutto il corpo, con e senza irradiazione ultravioletta. Br J Dermatol . 2006;154(2):337-340. doi: 10.1111/j.1365-2133.2005.07007.xPubMedGoogle ScholarRif. incrociato19.Schlumpf M, Kypke K, Wittassek M, et al. Schemi di esposizione di filtri UV, fragranze, parabeni, ftalati, pesticidi organoclorurati, PBDE e PCB nel latte materno: correlazione dei filtri UV con l’uso di cosmetici. Chemosfera . 2010;81(10):1171-1183. doi: 10.1016/j.chemosphere.2010.09.079PubMedGoogle ScholarRif. incrociato20.Krause M, Klit A, Blomberg Jensen M, et al. Creme solari: fanno bene alla salute? una panoramica delle proprietà di interferenza endocrina dei filtri UV. Int J Androl . 2012;35(3):424-436. doi: 10.1111/j.1365-2605.2012.01280.xPubMedGoogle ScholarRif. incrociato21.Benech-Kieffer F, Meuling WJA, Leclerc C, Roza L, Leclaire J, Nohynek G. Assorbimento percutaneo di Mexoryl SX in volontari umani: confronto con dati in vitro. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol . 2003;16(6):343-355. doi: 10.1159/000072929PubMedGoogle ScholarRif. incrociato
Fonte: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2733085
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